Биоинженеры разработали конструктор для создания «умной клетки»

Биоинженеры Университета Райса разработали новый конструктор для создания индивидуальных цепей восприятия и реагирования в клетках человека. Исследование, опубликовано в журнале Наукапредставляет собой крупный прорыв в области синтетической биологии, который может революционизировать методы лечения сложных заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания и рак.

«Представьте себе крошечные процессоры внутри клеток, состоящие из белков, которые могут «решать», как реагировать на определенные сигналы, такие как воспаление, маркеры роста опухоли или уровень сахара в крови», — сказал Сяоюй Ян, аспирант кафедры системной, синтетической и физической биологии. . Программа в Райс, которая является ведущим автором исследования.

«Эта работа приближает нас к созданию «умных клеток», которые могут обнаруживать признаки заболеваний и немедленно предлагать настраиваемые методы лечения в ответ».

Новый подход к проектированию искусственных клеточных цепей основан на фосфорилировании — естественном процессе, который клетки используют для реагирования на окружающую среду, который включает добавление фосфатной группы к белку. Фосфорилирование участвует в широком спектре клеточных функций, включая преобразование внеклеточных сигналов во внутриклеточные реакции, например, движение, секрецию вещества, реакцию на патоген или экспрессию гена.

В многоклеточных организмах передача сигналов на основе фосфорилирования часто включает в себя многоэтапный каскадный эффект, подобный падению домино. Предыдущие попытки использовать этот механизм в терапевтических целях в клетках человека были сосредоточены на реорганизации нативных существующих сигнальных путей. Однако сложность путей затрудняет работу с ними, поэтому их применение остается довольно ограниченным.

Однако благодаря новым открытиям исследователей Райс, основанные на фосфорилировании инновации в разработке «умных клеток» могут значительно вырасти в ближайшие годы. Этот прорыв стал возможным благодаря изменению точки зрения:

Фосфорилирование — это последовательный процесс, который разворачивается как серия взаимосвязанных циклов, ведущих от клеточного входа (т. е. того, что клетка встречает или ощущает в своей среде) к выходу (тому, что клетка делает в ответ). Исследовательская группа осознала и намеревалась доказать, что каждый цикл в каскаде можно рассматривать как элементарную единицу, и эти единицы можно связывать друг с другом новыми способами, создавая совершенно новые пути, связывающие клеточные входы и выходы.

«Это значительно открывает пространство для проектирования сигнальных схем», — сказал Калеб Башор, доцент кафедры биоинженерии и биологических наук и автор исследования. «Оказывается, циклы фосфорилирования не просто взаимосвязаны, а взаимосвязаны — раньше мы не были уверены, что это можно сделать на таком уровне сложности.

«Наша стратегия проектирования позволила нам разработать синтетические схемы фосфорилирования, которые не только легко настраиваются, но и могут функционировать параллельно с собственными процессами клеток, не влияя на их жизнеспособность или скорость роста».

Хотя это может показаться простым, выяснение правил построения, подключения и настройки устройств, включая проектирование внутри- и внеклеточных выходов, было совсем не таким. Более того, тот факт, что синтетические схемы можно было построить и реализовать в живых клетках, не был само собой разумеющимся.

«Мы не ожидали, что наши синтетические сигнальные цепи, которые полностью состоят из частей сконструированных белков, будут работать с такой же скоростью и эффективностью, как естественные сигнальные пути, обнаруженные в клетках человека», — сказал Янг. «Излишне говорить, что мы были приятно удивлены, обнаружив, что это так. Чтобы осуществить это, потребовалось много усилий и сотрудничества».

Модульный подход к проектированию клеточных схем «сделай сам» оказался способен воспроизвести важную способность нативного каскада фосфорилирования на системном уровне, а именно усиление слабых входных сигналов в макроскопические выходные данные. Экспериментальные наблюдения этого эффекта подтвердили предсказания команды по количественному моделированию, подтвердив ценность новой структуры как основополагающего инструмента синтетической биологии.

Еще одним явным преимуществом нового подхода к разработке клеточных цепей «чувствовать и реагировать» является то, что фосфорилирование происходит быстро, всего за секунды или минуты, поэтому новые синтетические фосфосигнальные цепи потенциально могут быть запрограммированы на реагирование на физиологические события, происходящие в аналогичных временных масштабах. . Напротив, многие предыдущие конструкции синтетических цепей были основаны на различных молекулярных процессах, таких как транскрипция, активация которой может занять много часов.

Исследователи также проверили схемы на чувствительность и способность реагировать на внешние сигналы, такие как воспалительные факторы. Чтобы доказать его трансляционный потенциал, команда использовала эту структуру для создания клеточной схемы, которая может обнаруживать эти факторы и может использоваться для контроля аутоиммунных вспышек и снижения токсичности, связанной с иммунотерапией.

«Наше исследование доказывает, что в клетках человека можно создавать программируемые схемы, которые быстро и точно реагируют на сигналы, и это первый отчет о конструкторе для разработки схем синтетического фосфорилирования», — сказал Башор, который также является заместителем директора Институт синтетической биологии риса, который был открыт ранее в этом году с целью извлечь выгоду из глубокого опыта Райс в этой области и стимулировать совместные исследования.

Кэролайн Аджо-Франклин, директор института, сказала, что результаты исследования являются примером преобразующей работы, которую исследователи Райс проводят в синтетической биологии.

«Если за последние 20 лет синтетические биологи научились управлять тем, как бактерии постепенно реагируют на сигналы окружающей среды. Работа лаборатории Башора выводит нас на новый рубеж — контроль немедленной реакции клеток млекопитающих на изменения», — сказал Аджо-Франклин. , профессор биологических наук, биоинженерии, химической и биомолекулярной инженерии и научный сотрудник Техасского института профилактики и исследования рака.