Абстрактный
G-белковые рецепторы (GPCR) играют ключевую роль в физиологии и являются центральными мишенями для обнаружения и развития лекарств, однако конструкция агонистов и антагонистов белков является сложной задачей, поскольку GPCR являются интегральными мембранными белками и конформационно динамичными. Здесь мы опишем методы проектирования вычислительной разработки и экран на основе микроскопии на основе микроскопии на основе микроскопии для генерации минипротеинов связывания GPCR с высокой аффинностью, эффективностью и селективностью, а также использования этих методов для генерации агонистов MRGPRX1 и CXCR4, GLP1R, GIPR, GCGR и CGRPR. Данные криоэлектронной микроскопии показывают согласие на уровне атомного уровня между спроектированными и экспериментальными структурами для антагонистов, связанных с CGRPR и агонистами, связанными с MRGPRX1, подтверждая точный конформационный контроль функции рецептора. Наш подход De Novo Design and Screening открывает новые границы в обнаружении и разработке лекарств GPCR.
Заявление о конкурирующих интересах
EM, DF, DK, XQ, AB, PRS, FD, JF, LJS, JBS, CN и DB перечислены как изобретатели или основные участники записей о инновациях в Университете Вашингтона и соответствующих предварительных патентных приложениях, которые связывают открытия, описанные в этой рукописи. Baker Lab получила спонсируемое финансирование исследований от Novo Nordisk в поддержку исследования GLP1R, описанного в этой рукописи. EM, DF, DK, AB, PRS, LJS, CN и DB являются акционерами Skape Bio APS. Все остальные авторы не заявляют о конкурирующих интересах.
