Дизайн лекарственного средства на основе фрагментов: поиск новых методов через 10 молекул секстиллиона

Недавнее исследование показывает, что компьютерные алгоритмы могут быть использованы для поиска молекул, которые могут быть превращены в противовоспалительные препараты. В статье исследователи также описывают, как та же стратегия может быть использована для поиска 10 альтернатив в секстионе для определения лучшего кандидата от наркотиков.

Одной из самых больших проблем в разработке лекарств является поиск подходящих кандидатов среди огромного количества возможных молекул. Исследование опубликовано в Природная связь Показывает, что можно идентифицировать молекулы лекарств, моделируя их с помощью компьютерных алгоритмов.

«Мы используем компьютерные модели для поиска баз данных, содержащих миллиарды молекул. Этот метод сможет ускорить дорогостоящий процесс разработки лекарств», — говорит Дженс Карлссон, один из авторов исследования.

Потенциал для противовоспалительных препаратов

Исследование, которое было сотрудничеством с Каролинским институтом и Стокгольмским университетом, было сосредоточено на ферменте OGG1, белке, который ремонтирует повреждение ДНК клетки. Исследователи были заинтересованы в выявлении молекулы, которая может связываться с этим целевым белком и, таким образом, влиять на активность фермента.

Используя модели белка, они разработали более ста различных молекул, которые затем были получены. Когда молекулы были проверены в экспериментах, исследователи могли видеть, что они ингибировали активность фермента и оказывали противовоспалительный эффект.

«Удивительно, что теперь мы можем разработать молекулы и показывать, что они действительно работают точно так же, как мы надеялись. Та же стратегия будет работать для многих других белков и заболеваний», — говорит Карлссон.

Начиная с простых молекул

Ранее разработка лекарств была сосредоточена на скрининге крупных библиотек химических веществ, содержащих лекарственные молекулы. Тем не менее, этот метод очень дорогой и часто не может найти хороших отправных точек для разработки лекарств.

В текущем исследовании исследователи использовали то, что известно как дизайн лекарств на основе фрагментов. Метод включает в себя сначала идентифицировать очень маленькую молекулу, которая может связываться с целевым белком. Когда была найдена молекула такого рода, исследователи могут разрабатывать ее шаг за шагом, чтобы создать лекарство.

«Это похоже на загадку с загадкой. Мы начинаем с одной части головоломки, а затем постепенно создаем молекулу лекарства, добавляя новые части. В конце концов, у нас есть молекула лекарства, которая идеально подходит для целевого белка», — говорит Карлссон.

В исследовании исследователи использовали компанию, которая производит молекулы по требованию. Затем они создали компьютерные программы, которые могут искать все миллиарды молекул, которые в настоящее время доступны для покупки. Используя суперкомпьютеры, они могут изучить, какие молекулы могут связываться с поверхностью целевого белка.

«Сначала мы искали среди миллиардов молекул, которые могли бы быть продюсированы и протестированы быстро. И все прошло хорошо; мы нашли молекулы, которые работали. В конце исследования мы начали думать — как далеко мы можем пойти, если у нас нет требования, чтобы мы могли их купить?»

Доктор философии Затем студент Андреас Латтенс написал новую компьютерную программу, которая может генерировать все возможные молекулы. Количество потенциальных альтернатив составило 10 секстиллиона (10²² ) Затем исследователи смогли показать, что тот же метод, который они использовали для поиска среди молекул, доступных для покупки, также будет работать для поиска среди 10 альтернативных секстиллионных альтернатив.

«Благодаря нашей стратегии мы можем очень эффективно искать через секстиллионы молекул лекарств. В ближайшем будущем мы сможем проверить все потенциальные молекулы лекарств в наших компьютерных моделях — прорыв, который имеет большой потенциал».

Несмотря на то, что исследователи обладают вычислительной силой для изучения огромного количества молекул в поисках новых лекарств, не всегда уверен, что новые вещества действительно могут быть произведены.

«Нам нужно будет разработать новые методы в будущем, чтобы успешно разработать молекулы, которые вычисления могут спроектировать так быстро», — говорит Карлссон.