Ферменты — это двигатели жизни — обучение Machine может помочь ученым разработать новые

Ферменты — это молекулярные машины, которые выполняют химические реакции, которые поддерживают всю жизнь, способность привлекла внимание ученые, как яПолем

Рассмотрим мышечное движение. Ваше тело высвобождает молекулу, называемую ацетилхолин, чтобы запустить мышечные клетки для сокращения. Если ацетилхолин слишком долго останавливается, это может парализовать ваши мышцы, включая ваши клетки сердечной мышцы, и, ну, вот и все. Вот где фермент ацетилхолинэстераза Входит. Этот фермент может разрушить тысячи ацетилхолиновых молекул в секунду, чтобы убедиться, что сокращение мышц останавливается, паралич избегал, и жизнь продолжалась. Без этого фермента потребовалось бы месяц, чтобы молекула ацетилхолина распадался сама по себе — о 10 миллиардов раз медленнееПолем

Вы можете представить, почему ферменты представляют особый интерес для ученых, желающих решить современные проблемы. Что если бы был способ разбить пластик, захватить углекислый газ или уничтожить раковые клетки так же быстро, как ацетилхолинэстераза разбивает ацетилхолин? Если мир должен быстро принять меры, ферменты являются убедительным кандидатом на работу — если только исследователи могут разработать их для решения этих проблем по требованию.

Проектирование ферментов, к сожалению, очень сложно. Это как работать с набором LEGO размером с атом, но инструкции были потеряны, и вещь не будет содержаться вместе, если не будет собрано идеально. Недавно опубликованное исследование нашей команды предполагает, что машинное обучение может выступать в качестве архитектора на этом наборе LEGO, помогая ученым Точно построить эти сложные молекулярные структурыПолем

Что такое фермент?

Давайте поближе посмотрим на то, что составляет фермент.

Ферменты — это белки-Молекулы, которые выполняют закулисную работу, которая поддерживает все живые существа. Эти белки состоят из аминокислот, набора строительных блоков, которые можно сшивать вместе, образуя длинные строки, которые завязываются в определенных формах.

Конкретная структура белка является ключом к его функции так же, как формы повседневных объектов. Например, так же, как ложка предназначена для того, чтобы держать жидкость так, что нож просто не может, ферменты, участвующие в перемещении мышц, не подходят для фотосинтеза в растениях.

Чтобы фермент функционировал, он принимает форму, которая идеально соответствует молекуле, которую он обрабатывает, так же, как Замок соответствует ключуПолем Уникальные канавки в ферменте — блокировка, которая взаимодействует с молекулой -мишенью — ключ — встречаются в области фермента, известного как активное сайт.

Активный сайт фермента точно ориентирует аминокислоты для взаимодействия с молекулой -мишенью, когда она входит. Это облегчает молекуле пройти химическую реакцию, чтобы превратиться в другую, что делает процесс быстрее. После того, как химическая реакция выполнена, высвобождается новая молекула, а фермент готов обработать другой.

Как вы проектируете фермент?

Ученые потратили десятилетия, пытаясь разработать свои собственные ферменты, чтобы сделать новые молекулы, материалы или терапии. Но сделать ферменты, которые выглядят и идут так же быстро, как и те, которые встречаются в природе, невероятно сложно.

Ферменты имеют сложные, нерегулярные формы, которые состоят из сотен аминокислот. Каждый из этих строительных блоков должен быть расположен идеально, иначе фермент замедлится или полностью отключается. Разница между гонщиком Speed ​​и ферментом Mlowpoke может быть расстоянием меньше ширины одного атома.

Первоначально ученые сосредоточились на Модификация аминокислотных последовательностей существующих ферментов улучшить их скорость или стабильность. Ранние успехи с этим подходом в первую очередь улучшали стабильность ферментов, что позволило им катализировать химические реакции в более высоком диапазоне температур. Но этот подход был менее полезен для улучшения скорости ферментов. По сей день проектирование новых ферментов путем модификации отдельных аминокислот, как правило, не является эффективным способом улучшения природных ферментов.

Исследователи обнаружили, что использование процесса под названием направленная эволюцияв котором аминокислотная последовательность фермента случайным образом изменяется до тех пор, пока не сможет выполнить желаемую функцию, оказалась гораздо более плодотворной. Например, исследования показали, что направленная эволюция может улучшить скорость химической реакции, термостабильность и даже генерировать ферменты со свойствами, которые не видны в природе. Тем не менее, этот подход, как правило, трудоемкий: вам нужно проверить многих мутантов, чтобы найти тот, который делает то, что вы хотите. В некоторых случаях, если нет хорошего фермента для начала, этот метод может вообще не работать.

Оба этих подхода ограничены их зависимостью от естественных ферментов. То есть ограничение вашей конструкции на формы природных белков, вероятно, ограничивает виды химии, которые могут облегчить ферменты. Помните, вы не можете есть суп с ножом.

https://www.youtube.com/watch?v=BS71K2U0AMA

Можно ли сделать ферменты с нуля, а не модифицировать рецепт природы? Да, с компьютерами.

Проектирование ферментов с компьютерами

Первые попытки вычислительно проектировать ферменты, все еще в значительной степени полагались на естественные ферменты в качестве отправной точки, сосредоточившись на размещении фермент активные сайты в природные белкиПолем

Этот подход сродни попыткам найти костюм в благотворительном магазине: маловероятно, что вы найдете идеальное соответствие, потому что геометрия активного сайта фермента (ваше тело в этой аналогии) очень специфична, поэтому случайный белок с жестким Фиксированная структура (костюм со случайными измерениями) вряд ли будет идеально приспособиться к нему. Полученные ферменты из этих усилий выполнялись гораздо медленнее, чем те, которые были обнаружены в природе, что требует дальнейшей оптимизации с направленной эволюцией для достижения скорости, общих среди естественных ферментов.

Последние достижения в области глубокого обучения значительно изменили ландшафт проектирования ферментов с компьютерами. Ферменты теперь могут быть сгенерированы почти так же, как модели ИИ, такие как CHATGPT и DALL-E, генерируют текст или изображения, и вам не нужно использовать нативные белковые структуры для поддержки вашего активного сайта.

Наша команда показала, что когда мы предпринимаем модель ИИ, называется rfdiffusionС структурой и аминокислотной последовательности активного сайта, он может генерировать остальную часть ферментативной структуры, которая идеально ее поддержит. Это эквивалентно побуждению CHATGPT написать целый короткий рассказ, основанный на подсказке, которая говорит только для включения линии «и, к сожалению, яйца никогда не появлялись».

Мы использовали эту модель ИИ специально для создания ферментов, называемых сериновые гидролазыгруппа белков, которые имеют потенциальные применения в медицине и переработке пластика. После проектирования ферментов мы смешали их с их предполагаемой молекулярной мишенью, чтобы увидеть, смогут ли они катализировать его поломку. Воодушевляюще, многие из протестированных нами проектов смогли разбить молекулуи лучше, чем ранее разработанные ферменты для той же реакции.

Чтобы увидеть, насколько точно были наши вычислительные конструкции, мы использовали метод, называемый рентгеновской кристаллографией, чтобы определить формы этих ферментов. Мы обнаружили, что многие из них были Почти идеальная матча к тому, что мы разработали в цифровом виде.

Наши результаты отмечают ключевой прогресс в дизайне ферментов, подчеркивая, как ИИ может помочь ученым начать решать сложные проблемы. Инструменты машинного обучения могут помочь большему количеству исследователей получить доступ к дизайну ферментов и использовать весь потенциал ферментов для решения современных задач.

Эта статья переиздана из Разговор по лицензии Creative Commons. Читать Оригинальная статьяПолем