Эксперты выражают обеспокоенность по поводу «промывания ИИ». Один из этих экспертов, футурист Бернард Марр, сказал, что стирка с использованием искусственного интеллекта «включает в себя преувеличение возможностей продукта или услуги, которые продаются как «ИИ», с целью заставить их выглядеть более сложными, инновационными или интеллектуальными, чем они есть на самом деле». Это заявление, появившееся в Форбс 25 апреля 2024 года сопровождалось предупреждением о том, что промывка ИИ может привести к нереалистичным ожиданиям, горьким разочарованиям и гложущим сомнениям. Если бы это произошло, даже настоящие инновации в области искусственного интеллекта были бы встречены с цинизмом.
Итак, оказывает ли промывка искусственного интеллекта негативное влияние на область разработки лекарств? Меньше, чем можно было бы предположить, предполагает Кфир Шрайбер, соучредитель и генеральный директор DeepCure. Он отмечает, что новые технологии в области открытия лекарств часто следуют знакомой схеме: они начинаются с большого волнения, проходят период скептицизма и в конечном итоге приобретают новый интерес, когда начинают приносить реальные результаты.
Шрайбер считает, что искусственный интеллект, особенно машинное обучение, прошел фазу скептицизма и теперь приносит результаты. Такие результаты обсуждаются в этой статье. В нем описывается, как четыре компании используют ИИ для поражения ранее не поддающихся лечению целей, уменьшения зависимости от испытаний на животных и прогнозирования побочных эффектов, которые могут возникнуть в ходе клинических испытаний.
Решение самых сложных проблем с помощью ИИ
«Первое поколение технологий искусственного интеллекта для разработки лекарств отлично помогло повысить эффективность», — отмечает Шрайбер. «Это новизна, которой нам не хватает, и это именно то, что мы пытаемся сделать в DeepCure.
«Обычно ученые и эксперты по поиску лекарств начинают с проверки огромных библиотек малых молекул в надежде найти отправную точку для длительного процесса оптимизации. [They] выбросьте все, кроме кухонной раковины, и надейтесь, что что-нибудь прилипнет».
Шрайбер отмечает, что DeepCure предпочитает перевернуть процесс. Вместо того, чтобы доверять слепому поиску, компания целенаправленно использует инженерные разработки при разработке низкомолекулярных лекарств для решения сложных терапевтических задач. Он говорит: «Вместо того, чтобы просто проверять огромные библиотеки и надеяться, что что-то приживется, мы с самого начала разрабатываем препарат, отвечающий конкретным требованиям».
Поскольку при разработке низкомолекулярных лекарств учитывается множество параметров, DeepCure использует многопараметрический подход, который одновременно оптимизирует несколько характеристик лекарства. «Препарат, очевидно, должен связываться с интересующей мишенью», — добавляет Шрайбер. «Помимо этого, он должен быть селективным, растворимым в различных жидкостях, биодоступным при пероральном приеме и безопасным в отношении множества токсикологических последствий».
Платформа DeepCure, называемая MolGen, создает специальные библиотеки для определенного набора требований. Например, MolGen может учитывать интересующую цель, желаемый профиль безопасности, путь введения и профиль фармакокинетики. «Главное, — подчеркивает Шрибер, — заключается в том, что мы принимаем эти соображения во внимание с самого начала цикла проектирования, а не на поздних стадиях открытия».
Ведущая программа DeepCure включает в себя ингибитор BRD4 BD2 третьего поколения. Это эпигенетический модулятор, который активно участвует в развитии ревматоидного артрита. «Применяя нашу технологию, мы смогли создать молекулу, которая избирательно действует на очень специфический участок одного члена семейства белков BET», — утверждает Шрайбер. «Тем самым мы смягчили историческую токсикологию и безопасность этого класса соединений». Компания также разрабатывает новые препараты для воздействия на факторы транскрипции — класс белков, которые традиционно считаются неизлечимыми.
Расчет «кредитных рейтингов» для прогнозирования клинического успеха
Джо Варшни, доктор философии, основатель и генеральный директор VeriSIM Life, объясняет, что, к сожалению, совместимость исследований на животных и клинических исследований часто очень плохая, во многих случаях успех составляет около 5%. «Эксперименты на животных очень неэффективны», — замечает Варшни. «Но если вы сможете применить эту работу, вы сможете исключить ненужные испытания на животных, повысив как эффективность, так и благополучие животных».
VeriSIM Life сочетает методы искусственного интеллекта с механистическими математическими моделями. Результат: гибридные модели. «Если у вас гибридный автомобиль, вы используете газ и электричество», — говорит Варшни. «Аналогичным образом в нашем случае мы объединяем математические модели и машинное обучение в наши гибридные механистические модели искусственного интеллекта».
Компания создала математические представления различных систем и органов различных видов животных, включая человека. «Мы систематизировали все эти различные системы органов, такие как сердце и почки», — уточняет Варшни. «Мы также систематизировали ключевые различия между крысами, обезьянами, мышами и людьми». Платформа компании BIOiSIM затем запускает моделирование с использованием реальных данных, чтобы выяснить, как различные молекулы взаимодействуют в этих систематизированных системах.
VeriSIM также разработала уникальную систему оценки, позволяющую оценить свою уверенность в препарате. «Наш рейтинг похож на кредитный рейтинг, который информирует вас о вашем финансовом состоянии», — говорит Варшни. «Однако наша оценка предназначена для того, чтобы показать вам вероятность клинического успеха этого препарата до того, как он попадет в клинику. Нужно ли менять рецептуру, дозировку или всю молекулу?»
Среди других достижений компания получила статус орфанного препарата FDA для нового ингаляционного препарата для лечения легочной артериальной гипертензии — редкого заболевания, механизмы которого неясны. По словам Варшнея, препарат «удобен для пациентов и устраняет все токсичности».
Варшни отмечает, что использование BIOiSIM позволило быстро ускорить программы с ранних стадий до исследований, позволяющих использовать IND, что привело к сокращению затрат на НИОКР до 50%. Компания также расширила свою технологию для исследования конъюгатов антитело-лекарство, пептидов и бактериофагов для фаговой терапии.
Использование роботов для проведения экспериментов, разработанных ИИ
Квентин Перрон, доктор философии, соучредитель и директор по безопасности Iktos, говорит, что его компания генерирует инновационные молекулы, используя платформу ретросинтеза, управляемую искусственным интеллектом. По сути, компания использует генеративный искусственный интеллект, чтобы найти способы расщепления сложной целевой молекулы и выявить более простые структуры-предшественники, которые можно направить на эффективный синтетический путь.
Перрон объясняет, что Iktos использует знания в области медицинской и вычислительной химии, чтобы обеспечить химическое исследование космоса с помощью искусственного интеллекта: «Наш запатентованный генеративный искусственный интеллект, обученный на миллионах органических реакций, генерирует молекулы, как химик, используя коммерческие строительные блоки и органические реакции в несколько этапов». Он также утверждает, что Iktos разработала первую основанную на искусственном интеллекте платформу для разработки лекарств de novo, которая удобна для пользователя и ориентирована на многопараметрическую оптимизацию.
Перрон говорит, что платформа, которая называется Makya, позволяет «разрабатывать новые и простые в изготовлении соединения с многоцелевым подходом и беспрецедентной скоростью». Он добавляет, что Makya использует усовершенствованный дизайн на основе 3D-структур для расширения своих возможностей по поиску лекарств.
Iktos также использует сложную робототехническую платформу, которая быстрее создает молекулы и генерирует реальные данные. Перрон говорит, что платформа автоматизирует синтез соединений, обеспечивает высокопроизводительный синтез и уже способна управлять 42 основными реакциями. Он добавляет, что платформа может проводить около 100 реакций в день, тогда как химик в традиционной лаборатории может проводить только 2 или 3 реакции в день.
Стоит ли химикам беспокоиться, что однажды их заменят роботы «Иктос»? Не согласно Перрону. Он говорит: «Благодаря нашей автоматизированной платформе химик сможет контролировать больше экспериментов и оценивать больше молекул, чем когда-либо прежде».
Рассматривать разработку лекарств как проблему обучения, а не как проблему скрининга
Как и другие компании, занимающиеся разработкой лекарств с использованием искусственного интеллекта, Exscientia использует многопараметрический подход для одновременного решения нескольких проблем. Вице-президент компании по медицинской химии Торстен Новак, доктор философии, говорит: «Мы стремимся разработать наименьший возможный набор малых молекул, необходимых для идентификации молекулы-кандидата для доклинических исследований, которая поражает требуемую цель и обладает общими свойствами, необходимыми для создания лекарственного средства, лечить больных».
В недавнем отчете Комиссии по ценным бумагам и биржам компания Exscientia противопоставила свой подход многопараметрической оптимизации традиционным подходам к оптимизации, которые обычно начинаются с улучшения целевой эффективности, затем селективности, а затем других свойств. По мнению Exscientia, последовательная работа «часто приводит к неоптимальным молекулам». Компания заявила, что ее платформа «может проектировать более сложные конечные точки, чем это было возможно традиционно».
«При разработке по-настоящему инновационных лекарств в начале проекта будет недостаточно информации, и правильное решение почти наверняка еще не будет существовать в больших наборах данных или библиотеках скрининга», — продолжила Exscientia. «Другими словами, разработка лекарств – это проблема обучения, а не скрининга. Это справедливо как для новых целей, над которыми ранее не проводилось никакой работы, так и для установленных целей, где необходимо разработать новые подходы, отличные от существующих усилий. Когда мы начнем исследовать новые химические пространства, мы, вероятно, окажемся на пределе предсказательной силы или области применимости существующих моделей. Наши системы и модели созданы для обучения и развития, что, как и природа, позволяет им находить оптимизированные решения проблем».
В целом, Exscientia сочетает прогнозное моделирование с экспериментированием в тесно связанных циклах «проектирование-изготовление-тестирование-обучение». Чтобы продвигаться по этим циклам еще более быстрыми темпами, компания полагается на недавно запущенную систему автоматизации, которая имеет возможности для управления соединениями, автоматического химического синтеза и автоматического биологического скрининга. Компания ожидает, что это предприятие в конечном итоге позволит производить белки и разрабатывать методы анализа метаболизма лекарств и фармакокинетики.
Линейка лекарств Exscientia подчеркивает ранний клинический успех лекарств, разработанных с помощью искусственного интеллекта. К предстоящим вехам для компании относятся окончательные результаты испытаний фазы I/II ее ингибитора циклин-зависимой киназы 7 позднее в 2024 году. Недавно были опубликованы многообещающие результаты фазы I для ингибитора протеинкиназы C-theta компании, который был лицензирован Бристоль Майерс Сквибб. Компания также планирует провести в 2025 году клинические испытания ингибитора лизин-специфической деметилазы 1 и ингибитора транслокационного белка 1 лимфоидной ткани, ассоциированного со слизистой оболочкой (MALT1).
Новак подчеркивает успех Exscientia в химическом профилировании соединений до того, как они пойдут на клинические испытания. Например, компания смогла предсказать, что соединение-ингибитор MALT1 конкурента приведет к гипербилирубинемии еще до опубликования результатов клинических испытаний. Напротив, ингибитор MALT1 компании был разработан без каких-либо маркеров этого неблагоприятного эффекта.
Шрайбер считает, что разработка лекарств на основе искусственного интеллекта находится на новом пути, вехами которого станут беспрецедентные лекарства, а не постепенное повышение эффективности и скорости. «Успех ИИ — это создание кандидата на лекарство, который будет показывать отличные данные и будет по-настоящему новым», — заявляет он. «Другими словами, человек-эксперт посмотрит на это и скажет: «Хорошо, я бы, наверное, сам об этом не подумал».
