Более 1 миллиарда человек по всему миру страдают от хронической боли, которая может мешать качеству жизни, влиять на способность человека работать, а также вызывает или усугубляет проблемы с психическим здоровьем. В настоящее время единственным неизменно эффективным методом лечения хронической боли являются опиоиды, которые имеют серьезный риск зависимости и смертельной передозировки.
Исследователи из Стэнфордского университета и Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент -Луисе разработали новое соединение для потенциального лечения хронической боли, которая нацелена на рецепторы каннабиноидов типа 1 (CB1), которые представляют собой белки на поверхности клеток по всему организму, которые связываются с каннабиноидами — химические соединения, изготовленные организмом, или встречаются в растениях, таких как каннабис. В бумаге опубликовано 5 марта в ПриродаИсследователи демонстрируют, что соединение может эффективно обрабатывать множество типов боли в мышиных моделях, не вызывая психоактивные побочные эффекты, обычно связанные с рецептором CB1, или вызывая у мышей наращивать его толерантность.
«Мы рационально спроектировали соединения с такими свойствами, которые мы хотели»,-сказал Александр Пауэрс, автор со стороны статьи на газете, который провел работу, зарабатывая докторскую степень по химии в Стэнфорде. «Эта молекула показывает, что мы можем получить разделение между побочными эффектами и анальгетическими эффектами — мы можем нацелить рецептор CB1 и получить хорошие эффекты без плохих».
Загадочный карман
Исследователи были заинтересованы в нацеливании на рецептор CB1 — так названный так, потому что он является сайтом связывания для молекул тетрагидроканнабинола (THC) в каннабисе — для лечения хронической боли на протяжении десятилетий. Синтетические молекулы, нацеленные на рецептор CB1, продемонстрировали сильные обезболивающие свойства, но они также имеют тенденцию вызывать серьезные психоактивные побочные эффекты и терять свою эффективность с течением времени.
Исследователи из Стэнфорда начали искать новые способы нацеливаться на рецептор CB1, запустив 3D -компьютерные моделирование своих движений. Как и большинство белков, CB1 постоянно смещается между различными формами, и эти структурные изменения влияют на то, что соединения могут связываться с ним, и какие сигналы он передает.
Другие группы определили несколько структур рецептора CB1, используя экспериментальные методы, но Пауэрс и его коллеги искали что -то новое. Благодаря своим симуляциям они обнаружили ранее неизвестный «загадочный карман» — сайт связывания, который не присутствует в экспериментально определенных структурах, а открывается временно в моделировании.
Молекулы, связывающие с белком рецептора CB1: предыдущая молекула (слева) и недавно спроектированная молекула, включающая загадочный карман (справа). | Александр Пауэрс
У этого конкретного загадочного кармана были свойства, которые они искали. Это позволило бы соединить с положительным зарядом, что затрудняет соединение проникнуть в центральную нервную систему и вызвать психоактивные побочные эффекты. И это дало возможность запустить только биохимический путь, в котором они были заинтересованы.
«Другие каннабиноиды, которые связываются с рецептором CB1, заставляют его запускать два биохимических сигнальных путей», — сказал Рон ДрорПрофессор семьи Черитона и профессор компьютерных наук в Инженерная школа в Стэнфорде и соответствующий автор на газете. Один путь обеспечивает анальгетический эффект, но второй заставляет пациент начинать наращивать терпимость к препарату — чем дольше его использует, тем меньше он облегчает боли. «Мы должны были найти соединение, которое запустило бы один путь без другого».
Дрор, Пауэрс и Дениз Айдин, бывший постдокторский исследователь В Стэнфорде вычислительно спроектировал набор соединений, которые в их моделировании помещаются в загадочный карман. Затем исследователи из Washu Medicine синтезировали молекулы и провели экспериментальное тестирование. Конструкция, которая оказалась на самом высоком уровне вычислительно, также оказалась наиболее эффективной в экспериментальных тестах.
В мышиных моделях молекула оказалась эффективной при лечении воспалительной, невропатической боли и мигрени. В отличие от ранее обнаруженных молекул, нацеленных на каннабиноидные рецепторы, они продолжали быть эффективными на протяжении всего лечения и не вызывали психоактивных эффектов на дозу, необходимую для облегчения боли.
Новый подход к новым лекарствам
Часто открытие лекарств включает в себя тестирование тысяч различных молекул, чтобы найти ту, которая работает. Используя вычислительный дизайн, исследователям нужно было только для создания и тестирования нескольких молекул.
«Вычислительный подход был эффективным, но я нахожу наиболее интересным, так это то, что он позволил конструкции соединения с очень разными свойствами, чем соединения, обнаруженные с использованием традиционных подходов», — сказал Дрор.
До того, как эта молекула, или такая же, остается долгий процесс, может стать новым препаратом для лечения хронической боли, но работа подчеркивает новый способ связывания с рецептором CB1 и обеспечивает путь к потенциальному поиску более безопасных, более селективных лекарств.
«Теоретически, существует так много загадочных карманов, которые могут обнаружить, что это может ограничить побочные эффекты в уже навязчивой на наркотиках или помочь спроектировать препарат для цели, у которой ее еще нет», — сказал Пауэрс. «Я думаю, что это действительно захватывающий подход».
