Мембраны, разрушающие противораковые пептиды, могут связываться с отрицательно заряженными мембранами раковых клеток посредством электростатических взаимодействий, разрушая их функции и приводя к некрозу раковых клеток. Темпорин-1CEa, полученный из кожных выделений китайской лягушки Rana chensinensis, представляет собой противораковый пептид с 17 аминокислотными остатками, который проявляет зависимую от концентрации цитотоксичность в отношении различных линий раковых клеток, хотя не имеет очевидной цитотоксичности по отношению к нормальным HUVEC. В этой работе мы разработали и синтезировали 12 производных пептидов посредством двойного цистеинового сканирования усеченных темпорином-1CEa пептидов. Большинство из этих пептидов обладали большей противораковой активностью, чем ведущий пептид темпорин-1CEa. Среди этих производных пептидов Nu-7 обладал самой сильной противораковой активностью. Nu-7 имеет большую α-спиральность, чем темпорин-1CEa. Мы соединили Nu-7 с подофиллотоксином через реагирующий на восстановление линкер, чтобы получить Nu-7-1, который показал лучшую противораковую активность, чем свободный подофиллотоксин. Nu-7-1 был менее токсичен для HUVEC и обладал низкой гемолитической активностью в терапевтических концентрациях (хотя Nu-7-1 проявлял гемолитическую активность при 100 мкМ). Nu-7-1 действует посредством двух механизмов: повреждения клеточных мембран и стимулирования клеточного апоптоза. Nu-7-1 менее токсичен для нормальных HUVEC, чем подофиллотоксин, и демонстрирует большую безопасность. Таким образом, мы провели серию модификаций темпорина-1CEa, среди которых противораковая активность Nu-7-1 была значительно улучшена по сравнению с активностью ведущего пептида темпорина-1CEa, что стало полезным эталоном для структурной модификации противоракового препарата. пептиды.
Ключевые слова:
Противораковый пептид; Дисульфидные связи; конъюгаты пептид-лекарственное средство; подофиллотоксин; Темпорин-1СЕа.
