Виды сверху и сбоку структур GPR6 в разных конформационных состояниях. Кредит: Научная сигнализация (2024). DOI: 10.1126/scisignal.ado8741.
Исследователи из Университета Южной Калифорнии обнаружили структурные детали рецептора мозга под названием GPR6, что может привести к новым методам лечения болезни Паркинсона.
GPR6 представляет собой сиротский рецептор, связанный с G-белком, который преимущественно экспрессируется в центральной нервной системе. Он высоко обогащен шиповидными нейронами, экспрессирующими рецептор дофамина D2, в пределах стриатопаллидного пути, который становится гиперактивным при болезни Паркинсона.
Болезнь Паркинсона характеризуется дегенерацией нейронов, продуцирующих дофамин, в компактной части черного вещества, определенной области мозга, что приводит к истощению дофамина в полосатом теле и двигательным симптомам, таким как замедление движений, ригидность мышц и тремор.
Существующие методы лечения болезни Паркинсона приносят только симптоматическое облегчение. Длительное использование некоторых препаратов-предшественников дофамина имеет уменьшающуюся отдачу и долгосрочные осложнения, такие как непроизвольные движения. Ингибирование GPR6 представляет собой другую терапевтическую стратегию, потенциально устраняющую двигательные симптомы, не вызывая текущих побочных эффектов.
В исследовании «Структурное понимание высокой базальной активности и обратного агонизма орфанного рецептора GPR6, вовлеченного в болезнь Паркинсона» опубликовано в Научная сигнализацияисследовательская группа сосредоточилась на понимании механизмов, лежащих в основе высокой активности GPR6.
Используя передовые методы визуализации и модифицированную версию человеческого GPR6, пригодную для кристаллизации, исследователи определили структуру рецептора в различных состояниях, в том числе когда он неактивен, частично активен и полностью активен. Они также изучили, как он взаимодействует с конкретными лекарствами, которые могут снизить его активность.
В ходе экспериментов была обнаружена липидоподобная молекула, занимающая ортостерический лигандсвязывающий карман. Крио-ЭМ структура полностью активного GPR6-G.с белковый комплекс показал, что липидоподобная молекула стабилизирует активную конформацию GPR6, что позволяет предположить, что эндогенные липиды могут играть роль в ее активности.
Эти результаты обеспечивают новую основу для понимания функции GPR6 с подробной основой для разработки структурно-ориентированных лекарств, давая надежду на улучшение будущих методов лечения болезни Паркинсона.
Дополнительная информация:
Махта Барекатайн и др., Структурные данные о высокой базальной активности и обратном агонизме орфанного рецептора GPR6, вовлеченного в болезнь Паркинсона, Научная сигнализация (2024). DOI: 10.1126/scisignal.ado8741.
© 2024 Сеть Science X
Цитирование: Структура рецептора открывает новые возможности разработки лекарств от болезни Паркинсона (5 декабря 2024 г.), получено 5 декабря 2024 г. из
Этот документ защищен авторским правом. За исключением любых добросовестных сделок в целях частного изучения или исследования, никакая часть не может быть воспроизведена без письменного разрешения. Содержимое предоставлено исключительно в информационных целях.
