Однако эффективность вакцины не так высока, как могла бы быть. По его словам, в последние годы его эффективность колебалась от 20% до 80%. Марк ДэвисДоктор философии, профессор микробиологии и иммунологии и профессор иммунологии семьи Бертов и Мэрион Эйвери.
Во многом это связано с тем, что у многих вакцинированных людей не вырабатывается достаточное количество антител к одному или нескольким подтипам, представленным в вакцине, сказал Дэвис, старший автор исследования. Ведущий автор — Вамси Маллайосюла, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Дэвиса.
Как ни странно, у большинства из нас вырабатывается устойчивая реакция антител только на один из них, сказал Дэвис. Но он и его коллеги выяснили, почему это происходит, и нашли способ заставить нашу иммунную систему вырабатывать сильный ответ антител ко всем четырем подтипам. Это может существенно повлиять на способность вакцины предохранять нас от даже легких последствий инфекций гриппа, не говоря уже о более тяжелых.
Как это работает
Широко распространено мнение, что иммунные реакции людей частично обусловлены тем, что иммунологи в шутку называют «первородным антигенным грехом», сказал Дэвис. «Идея состоит в том, что наш первый контакт с инфекцией гриппа предрасполагает нас к реакции на любой подтип, к которому принадлежал заражающий вирус. Последующие контакты с гриппом, независимо от того, какой подтип вируса сейчас атакует нас, вызовут преимущественную или даже исключительную реакцию на этот первый подтип». Считалось, что с иммунологической точки зрения мы отмечены на всю жизнь этой первой встречей, независимо от того, какой подтип беспокоит нас сейчас.
Но это неправда. Анализ, проведенный Маллайосюлой, показал, что именно наши гены, а не наше первое воздействие, заставляют нашу иммунную систему вырабатывать антитела к тому или иному из четырех подтипов прививки от гриппа. Маллайосюла обнаружил неравномерный иммунный ответ на разные подтипы гриппа (иммунологи называют это «предвзятостью подтипа») у большинства людей, включая 77% однояйцевых близнецов и 73% новорожденных, которые ранее не подвергались воздействию вируса гриппа или вакцины. для этого.
Группа Дэвиса нашла способ обмануть нашу иммунную систему, заставив ее обращать внимание на все четыре подтипа, представленные в вакцине. Вот как это работает.
В-клетки — иммунные клетки, которые служат фабриками по производству антител в нашем организме — очень разборчивы в отношении того, какие именно антитела они производят. Отдельная В-клетка будет производить только один вид антител, соответствующий лишь одной или очень небольшому числу антигенных форм. Эта В-клетка столь же разборчива в отношении того, на какой антиген она обратит внимание: именно к этому антигену будут прилипать антитела В-клетки. Когда этот антиген появляется, В-клетка распознает его и поглощает.
Это шаг первый.
Затем В-клетка разрезает антиген на крошечные полоски, называемые пептидами, которые она отображает на своей поверхности для проверки блуждающими иммунными клетками, называемыми Т-хелперами, чьи последующие стимулирующие функции имеют решающее значение для превращения антигена в антиген.отображение В-клетки в антитела-извергать В-клетки.
Т-хелперы столь же привередливы, как и В-клетки. Т-хелперная клетка будет посыпать своей звездной пылью только В-клетки, демонстрирующие пептиды антигенного происхождения, на которые предназначена конкретная Т-клетка, — и даже тогда, только когда этот пептид захватывается одним из соответствующих молекулярных драгоценностей, которые В-клетки производят в бесчисленное множество разновидностей.
Но для разных пептидов требуются разные футляры для драгоценностей. И в зависимости от удачи в генетическом отборе, репертуар этих специализированных футляров для драгоценностей у людей варьируется от одного человека к другому, в результате чего у многих из нас остается множество футляров для драгоценностей, которые соответствуют пептидам одного гемагглютинина подтипа гриппа, но гораздо меньше тех, которые соответствовать пептидам другого подтипа гриппа.
В стандартной рецептуре вакцины против гриппа четыре антигена, соответствующие четырем общим подтипам, доставляются в виде отдельных частиц в смеси. Чтобы преодолеть предвзятость по подтипам, Дэвис, Маллайосюла и их коллеги сшили все четыре антигена вместе. Они разработали вакцину, в которой четыре разновидности гемагглютинина химически соединены на каркасе молекулярной матрицы. Таким образом, любая В-клетка, которая распознает и начинает поглощать тот или иной из четырех типов гемагглютинина вакцины, в конечном итоге поглощает весь матрикс и отображает на своей поверхности кусочки всех четырех антигенов, убеждая иммунную систему реагировать на все из них, несмотря на предрасположенность не делать этого.
Преодоление предвзятости по подтипам таким образом может привести к созданию гораздо более эффективной вакцины против гриппа, распространяющейся даже на штаммы, вызывающие птичий грипп.
Принуждение В-клеток «есть свою брокколи» — интернализировать все четыре подтипа гемагглютинина вместо того, который имеет лучший вкус — эффективно умножает количество В-клеток, демонстрирующих на своей поверхности пептиды, полученные из гемагглютинина каждого подтипа, хотя и в соотношении, искаженном неравномерный запас молекул в футлярах для драгоценностей в В-клетках. Это, в свою очередь, повышает вероятность того, что хелперные Т-клетки наткнутся на образец антигена, который они любят ненавидеть. Они активируются, начинают лихорадочно размножаться, разветвляются в поисках любых В-клеток, демонстрирующих этот антиген, и стимулируют выработку в них антител. Эти выбранные В-клетки также пролиферируют, что приводит к массовому производству антител, которые, вероятно, остановят вирус гриппа — независимо от его подтипа — на его пути.
Органоиды миндалин человека
Дэвис, Маллайосюла и их коллеги протестировали свою четырехантигенную вакцинную конструкцию, поместив ее в культуры, содержащие органоиды миндалин человека — живую лимфатическую ткань, происходящую из миндалин, извлеченных у пациентов с тонзиллитом, а затем дезагрегированных. В лабораторной чашке ткань спонтанно преобразуется в небольшие сферы миндалин, каждая из которых представляет собой «мини-я», действующую точно так же, как лимфатический узел — идеальную среду для производства антител.
Действительно, В-клетки в этих органоидах, которые распознавали любую из четырех соединенных молекул гемагглютинина, поглотили весь матрикс и, потенциально, отображали кусочки всех четырех подтипов, тем самым рекрутируя гораздо больше Т-хелперов, чтобы дать толчок их активации. Результатом стал устойчивый ответ антител ко всем четырем штаммам гриппа.
Существует серьезная обеспокоенность по поводу штамма вируса, который может вызвать следующую разрушительную пандемию, а именно птичьего или «птичьего гриппа», который недавно был обнаружен в сточных водах и молоке в Калифорнии, Техасе и других частях Соединенных Штатов. Хотя этот тип гриппа еще не может легко передаваться между людьми, он может мутировать, приобретая эту способность, и поэтому считается серьезным риском.
Ученые также показали, что они могут существенно усилить реакцию антител на птичий грипп, вакцинируя органоиды миндалин конструкцией из пяти антигенов, соединяющей четыре сезонных антигена вместе с гемагглютинином птичьего гриппа, в отличие от получения прохладной реакции при вакцинации только гемагглютинин птичьего гриппа или сочетание его с четырьмя сезонными антигенами на различных конструкциях.
«Преодоление предвзятости по подтипам таким образом может привести к созданию гораздо более эффективной вакцины против гриппа, распространяющейся даже на штаммы, ответственные за птичий грипп», — сказал Дэвис. «Птичий грипп, скорее всего, может спровоцировать нашу следующую вирусную пандемию».
Дэвис и Маллайосюла являются соавторами патента, который Стэнфордское управление технологического лицензирования подал на интеллектуальную собственность, связанную с их методологией связанных антигенов.
В работе приняли участие исследователи из Медицинского колледжа Университета Цинциннати.
Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения (гранты 5U19AI090019, 5U19AI057229, 5U01AI144673, 75N93019C00051 и U01AI144616) и Медицинским институтом Говарда Хьюза.
