Вычислительный конвейер для разработки персонализированной вакцины против рака

Исследователи из Ludwig Cancer Research разработали полный вычислительный комплекс для разработки персонализированных противораковых вакцин. Под руководством Флориана Хибера и Михала Бассани-Штернберга он объединяет молекулярный и генетический анализ опухолей и конкретных молекулярных мишеней Т-клеток с использованием алгоритмов искусственного интеллекта.

Под руководством Флориана Хибера и Михала Бассани-Штернберга была проведена разработка, проверка и сравнительная оценка NeoDisc. Бассани-Штернберг заявил: «NeoDisc предоставляет уникальную информацию об иммунобиологии опухолей и механизмах, с помощью которых они уклоняются от воздействия цитотоксических Т-клеток иммунной системы… Эти данные имеют неоценимое значение для разработки персонализированной иммунотерапии, а также аналитических и вычислительных возможностей в этой области. сердце NeoDisc уже используется здесь, в Лозанне, для клинических испытаний персонализированных противораковых вакцин и адоптивной клеточной терапии».

Неоантигены

Некоторые виды рака имеют случайные мутации, которые должны сделать их более заметными для иммунной системы. Эти мутации производят необычные белки, которые клетки запрограммированы расщеплять на пептиды и представлять в виде антигенов.

Одна из причин, по которой пациенты по-разному реагируют на иммунотерапию, связана с разнообразием неоантигенов. Неоантигены можно использовать для разработки вакцин и других видов иммунотерапии, нацеленных на опухоли каждого пациента. Однако эти усилия технически сложны, поскольку не все неоантигены распознаются Т-клетками конкретного пациента. Более того, многие из них не вызывают мощную атаку Т-клеток. Поэтому один из подходов к созданию персонализированных вакцин и клеточной терапии требует идентификации неоантигенов, которые с наибольшей вероятностью активируют сильную атаку Т-клеток.

Для этого необходим широкомасштабный анализ мутаций, которые генерируют потенциальные неоантигены, молекул HLA, которые представляют их Т-клеткам, и молекулярных характеристик, которые позволяют распознавать их рецепторами Т-клеток. Бассани-Штернберг является одним из пионеров в этой области «иммунопептидомики».

Кроме того, разработка персонализированной иммунотерапии поддерживается геномным анализом опухоли и клеток крови, которые представляют собой здоровый геном пациента; крупномасштабный анализ транскриптомики и анализ иммунопептидома с помощью масс-спектрометрии. Однако до сих пор эти технологии никогда не были интегрированы в единый вычислительный конвейер, чтобы предсказать, какие неоантигены, обнаруженные в опухолях пациента, следует использовать в качестве вакцин или для персонализированной иммунотерапии.

Опухолеспецифические антигены

Кроме того, опухолеспецифические антигены, такие как аберрантно экспрессируемые генные продукты и вирусные антигены, доступны для иммунотерапевтического нацеливания. Хубер прокомментировал: «NeoDisc может обнаруживать все эти различные типы опухолеспецифичных антигенов наряду с неоантигенами, применять машинное обучение и алгоритмы, основанные на правилах, для определения приоритетности тех из них, которые с наибольшей вероятностью вызовут Т-клеточный ответ, а затем использовать эту информацию для разработки персонализированного рака. вакцина для соответствующего пациента».

«Примечательно, что NeoDisc может также обнаруживать потенциальные дефекты в механизме презентации антигена, предупреждая разработчиков вакцин и врачей о ключевом механизме уклонения от иммунитета в опухолях, который может поставить под угрозу эффективность иммунотерапии», — добавила Бассани-Штернберг. «Это может помочь им отобрать пациентов для клинических исследований, которым может помочь персонализированная иммунотерапия, — возможность, которая также имеет большое значение для оптимизации ухода за пациентами».

Более того, исследование показывает, что NeoDisc обеспечивает более точный выбор эффективных раковых антигенов для вакцин и адоптивной клеточной терапии по сравнению с другими вычислительными инструментами, используемыми в настоящее время для этой цели.

В дальнейшем команда стремится улучшить точность обучения и прогнозирования NeoDisc, предоставляя ему данные, полученные из нескольких опухолей, и интегрируя дополнительные алгоритмы машинного обучения в пакет программного обеспечения.

Это исследование было опубликовано в Природная биотехнология.