яВ предрассветные часы октябрьского утра, Дэвид БейкерБелковый биолог из Вашингтонского университета (UW) получил самый ожидаемый телефонный звонок в карьере ученого. На полпути вокруг света, Демис Хассабис и Джон Джампер Компания Google DeepMind, занимающаяся искусственным интеллектом (ИИ), получила ту же новость. Трое ученых были удостоены Нобелевской премии по химии 2024 года за «вычислительную работу по дизайну и структуре белков».
Хотя AlphaFold и последующая революция искусственного интеллекта в биологии привлекли много внимания, фундаментальные кирпичики для успехов, достигнутых сегодня в структуре и дизайне белков, были заложены на протяжении десятилетий. Для тех, кто не в курсе деталей, вот прогрессивный график, который привел к этому монументальному достижению.
Хронологическая разбивка прогресса в дизайне белков и исследованиях структуры за десятилетия.
Джули Дэви
1972: Анфинсен представляет проблему сворачивания белка.
В науке часто бывает трудно точно определить, когда возникла научная проблема. Но большинство ученых согласятся, что семя проблемы сворачивания белков было заложено в области биологии белков, когда биохимик Кристиан Анфинсен получил Нобелевскую премию по химии в 1972 году «за работу по рибонуклеазе, особенно касающуюся связи между аминокислотной последовательностью и биологически активной конформацией».
Анфинсен, основываясь на своих исследованиях фермента рибонуклеазы, предположил, что вся информация, необходимая для определения третичной структуры белка, закодирована в его аминокислотной последовательности. «Очевидно, что значительный прогресс в понимании клеточной организации, а также причин и контроля нарушений в такой организации произойдет, когда мы сможем заранее предсказать трехмерные фенотипические последствия генетического сообщения», — сказал Анфинсен. в его Нобелевская лекция.
Так началась гонка за решением проблемы сворачивания белков: в течение следующих нескольких десятилетий биологи пытались надежно предсказать трехмерные конформации белков на основе одномерных последовательностей.
1994: Начало соревнований CASP
«Но переход от последовательности к структуре оказался феноменально трудным (биологическая версия предсказания погоды) — по крайней мере, отчасти потому, что даже относительно небольшой белок может принимать огромное количество возможных конформаций», — объяснил Бейкер в тематической статье, которую он написал для Ученый на рубеже веков.
Дэвид Бейкер был пионером в создании белков de novo, которые лучше подходят для решения современных проблем, чем природные белки.
Ян К. Хейдон, Институт дизайна белков Университета Вашингтона
Так, в 1994 году компьютерные биологи из Университета Мэриленда Джон Моулт и Кшиштоф Фиделис учредил конкурс «Критическая оценка структурного прогнозирования» (CASP), чтобы дать возможность ученым совместно решить эту проблему. Каждые пару лет белковые биологи соревновались в предсказании структуры нескольких белков, выбранных комитетом. Победу одержали вычислительные модели, показавшие наиболее близкое соответствие экспериментальным данным.
«Белки состоят из аминокислотных остатков, которые состоят из атомов, и вы пытаетесь смоделировать все взаимодействия между атомами и то, как они заставляют белок сворачиваться», — Бейкер, принимавший участие в соревновании с самого его начала. объяснили физические модели, которые они использовали тогда в предыдущем интервью.
1998: Расцвет программы «Розетта»
Вскоре Бейкер и его команда разработали новое компьютерное программное обеспечение Rosetta, которое рассчитывало энергии различных конфигураций и предсказывало оптимальную структуру с наименьшей энергией.
«Устраняя маловероятные структуры, которые имеют, например, гидрофобные остатки, подвергающиеся воздействию растворителя, программа разумно отбирает общий ландшафт сворачивания белка, проверяя, возможно, миллион или около того возможных конформаций для структуры с наименьшей энергией», — писал Бейкер в своей работе. Ученый тематическая статья.
Программа Rosetta преследовала двойную цель; Хотя этот метод был полезен для предсказания структуры белка, Бейкер также применил его для создания новых белков.
2003: Бейкер представляет первый протеин De Novo
«Вскоре после наших первых успехов в предсказании структуры мы начали думать: ну, может быть, вместо того, чтобы предсказывать, в какую структуру свернется последовательность, мы могли бы использовать эти методы, чтобы создать совершенно новую структуру, а затем выяснить, что последовательность может совпасть с этим», — сказал Бейкер в интервью в начале этого года.
В 2003 году Бейкер и его команда создали сначала опять белокбелок из 93 аминокислот под названием Top7.1 По словам Бейкера, тот факт, что рентгеновская структура Top7 хорошо совпала с их предсказаниями, продемонстрировал, что «современная методология проектирования белков может создавать совершенно новые белки с точностью на атомном уровне».
2008: Ученые геймифицируют сворачивание и дизайн белков
Бейкер буквально сделал имя Розетты нарицательным, когда он и его команда запустили Розетта@домаинициатива, которая использовала домашние компьютеры добровольцев для удовлетворения их требований к вычислительной мощности. Когда добровольцы, предложившие свои домашние компьютеры, наблюдали за работой программного обеспечения, некоторые из них выразили мнение, что им хотелось бы подсказать, что программе следует делать дальше.
Итак, Бейкер объединился с учёными-компьютерщиками из своего университета, и игра Фолдит была запущена в 2008 году. Пользователи могли играть в игру, перетаскивая различные части белков на экране, чтобы минимизировать энергию: меньше энергии означало больше очков. Это был идеальный баланс работы и отдыха; на самом деле, в 2011 году группа пользователей Foldit помогла решить структуру белка, который ученые пытались расшифровать на протяжении десятилетий.2 Гражданские учёные также использовали игру, чтобы помочь создавать новые белки.3
2018: AlphaFold выходит на белковую арену
Демис Хассабис привел команду AlphaFold к беспрецедентной скорости и точности предсказания структуры белка.
ДипМайнд
Тем временем Хассабис, эксперт в области когнитивной нейробиологии и соучредитель DeepMind, также занимался играми. В 2016 году его команда обратилась к своим экспертам по глубоким нейронным сетям для запустить AlphaGoмощная программа, которая победила чемпиона мира по настольной игре Го.4 Вскоре после этого Хассабис обратил свое внимание на проблему сворачивания белков.
В соревнованиях CASP с годами наблюдался постепенный прогресс: ученые тестировали различные вычислительные модели, но настоящий прорыв произошел на CASP13 в 2018 году, когда Хассабис и его команда дебютировали со своей программой на основе искусственного интеллекта. АльфаФолд.5 Вместо моделирования энергетической динамики для расчета структур подход машинного обучения означал, что команда обучала AlphaFold, используя существующие белковые последовательности и структуры. Изучив правила на тысячах примеров, AlphaFold смогла применять подобные шаблоны для прогнозирования структур на основе последовательностей.
2020: AlphaFold2 решает проблему сворачивания белка
Джон Джампер, ключевой игрок в AlphaFold, помог решить проблему сворачивания белка.
ДипМайнд
На следующем соревновании CASP в 2020 году Джампер и Хассабис оказались сильнее со своим повышенным уровнем AlphaFold2. Новая версия предсказала структуры большинство тестируемых белков с точностью, сравнимой с экспериментальными методами.6 Успех AlphaFold2 был таков, что Моулт и другие эксперты заявили, что 50-летняя проблема сворачивания белков во многом была решена.
2024: Бейкер, Джампер и Хассабис получают Нобелевскую премию по химии
В последующие годы DeepMind создала База данных структуры белков AlphaFoldкоторый сейчас включает в себя более 200 миллионов структур. Доступ к этим белковым структурам открыл дверь к более глубокому пониманию их функций и потенциального применения в различных областях.
«AlphaFold уже ускорил и сделал возможным масштабные открытия, в том числе взлом структуры комплекса ядерных пор. И с этим новым добавлением структур, освещающих почти всю белковую вселенную, мы можем ожидать, что каждый день будет разгадываться все больше биологических загадок», — сказал он. Эрик Топольэксперт по кардиологии и геномике в Научно-исследовательском трансляционном институте Скриппса, в Статья в блоге DeepMind. Джампер и Хассабис получили премию Ласкера в 2023 году за работу над AlphaFold.
Что касается дизайна белков, то после первоначального успеха с Top7 Бейкер и его команда за прошедшие годы разработали несколько других белков de novo. По словам Бейкера, особенно примечательным недавним событием является коронавирус вакцина (SKYCovione), разработанный совместно с Нил Кинг в UW, это первое лекарство de novo, одобренное для использования человеком.7 У Бейкера на стадии разработки еще несколько проектов, охватывающих различные области применения: таргетная терапия, ферменты, разлагающие пластик, и белки, фиксирующие углекислый газ.
«Белки в природе развивались в условиях естественного отбора. Итак, они решают все проблемы, которые были актуальны для естественного отбора в ходе эволюции. Но теперь мы можем производить белки специально для 21 года.ул.Проблемы века. Вот что действительно интересно в этой области», — сказал Бейкер.
- Кепник Б. и др..Разработка белка de novo гражданскими учеными. Природа. 2019;570(7761): 390-394.
- Сильвер Д. и др..Освоение игры Го с помощью глубоких нейронных сетей и поиска по дереву.Природа. 2016;529(7587):484-489.
- Старший AW и др..Улучшенное предсказание структуры белка с использованием потенциала глубокого обучения.. Природа. 2020;577(7792):706-710.
- Джампер Дж. и др. Высокоточное предсказание структуры белка с помощью AlphaFold. Природа. 2021;596(7873):583-589.
- Уоллс AC и др. Выявление мощных реакций нейтрализующих антител с помощью разработанных вакцин на основе белковых наночастиц против SARS-CoV-2. Клетка. 2020;183(5):1367-1382.e17.
