В целях ускорения разработки лекарств, увеличения объема клинических данных, подтверждающих новые и существующие методы лечения, а также улучшения участия и разнообразия в популяциях клинических исследований, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) недавно выпустило три руководящих документа, которые повлияли на ландшафт клинических исследований и установили новый центр инноваций в клинических исследованиях.
недавно FDA учредил новый центр в Центре оценки и исследования лекарственных средств (CDER) — Центр инноваций в клинических испытаниях CDER (C3TI) — призван служить связующим звеном для внутренних и внешних экспертов для эффективного и результативного сотрудничества в разработке и проведении инновационных клинических испытаний лекарственных средств. C3TI также будет курировать демонстрационную программу, которая предоставит спонсорам инновационных клинических исследований больше возможностей для работы с CDER с первоначальным акцентом на исследованиях на местах или прагматических исследованиях, байесовском анализе и исследованиях с использованием выборочного сбора данных о безопасности. (Демонстрационная программа C3TI принимает только до девяти предложенияпо мере поступления, в течение 12-месячного периода, поэтому спонсорам рекомендуется подавать свои предложения как можно скорее.)
Эти новые руководящие документы и централизованный центр клинических исследований FDA отражают постоянное стремление FDA к инновациям в дизайне исследований в сочетании с усилиями по обеспечению получения полезных и обобщаемых данных из этих исследований. К ним относятся окончательное руководство о проведении децентрализованных клинических исследований (ДКИ), проект руководства по интеграции рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) в рутинную клиническую практику, а также проект руководства по межрегиональным клиническим исследованиям в онкологии.
Децентрализованные клинические исследования
В соответствии с нашим предыдущим обсуждением проекта руководства, окончательное руководство FDA по проведению клинических исследований с децентрализованными элементами содержит рекомендации по использованию децентрализованных компонентов в клинических исследованиях, сигнализируя о своем принятии и поддержке изменения в том, как проводятся исследования, позволяя проводить исследования. соответствующие мероприятия должны осуществляться, по крайней мере частично, в нетрадиционных условиях, таких как дом пациента, местные аптеки и офисы медицинских работников.
Это включает в себя изменения в дизайне исследований, их проведении и элементах надзора, такие как использование децентрализованных медицинских технологий и программного обеспечения, роли и обязанности спонсоров и исследователей, а также использование местных поставщиков медицинских услуг, а также дистанционные посещения клинических испытаний.
FDA отмечает, что использование DCT может, среди прочего, улучшить участие в клинических исследованиях и обобщаемость полученных данных. Стремясь к использованию DCT, FDA подчеркнуло, что общие нормативные требования, применимые к DCT, остаются такими же, как и для более традиционных дизайнов исследований.
В окончательном руководстве DCT рассматриваются ключевые вопросы, поднятые клиническими экспертами и представителями отрасли в комментариях, включая разъяснение требований к проверкам и ожиданий агентств в отношении изменчивости данных. В окончательном руководстве подчеркивается, что агентство ожидает, что спонсоры будут разрабатывать исследования так, чтобы учитывать и минимизировать внутреннюю вариабельность, которая может возникнуть в результате проведения связанных с исследованием мероприятий медицинскими работниками, персоналом исследования и участниками, выполняющими задачи дома при разработке DCT. Кроме того, FDA отмечает, что некоторые статистические подходы могут быть сложно реализовать в контексте DCT, и, например, призывает спонсоров консультироваться с агентством при проведении исследования не меньшей эффективности в качестве DCT.
В окончательном руководстве также излагаются ожидания FDA в отношении информированного согласия и надзора со стороны институционального наблюдательного совета (IRB), когда местные практикующие врачи могут (или не могут) квалифицироваться в качестве суб-исследователей, упаковки и доставки исследуемых продуктов, а также процессов и процедур обеспечения безопасности пациентов.
Интеграция рандомизированных контролируемых исследований в клиническую практику
Проект руководства FDA «Интеграция рандомизированных контролируемых исследований лекарственных средств и биологических продуктов в повседневную клиническую практику» является частью серии руководств в рамках программы FDA «Real-World Evidence» (RWE), которая призвана оптимизировать РКИ и интегрировать исследования в реальную клиническую практику. упражняться. В проекте руководства предлагаются рекомендации по «исследованиям на местах» или «крупным простым исследованиям», которые, как и DCT, «направлены на то, чтобы перенести мероприятия, связанные с исследованиями, на дом пациентов или в другие удобные места» с надеждой на использование существующих инфраструктуру здравоохранения для сокращения времени начала РКИ, расширения популяции исследований и улучшения сбора данных.
Руководство наиболее естественно применимо к исследованиям уже одобренных FDA препаратов, но (в некоторых случаях) может также применяться к исследованиям неутвержденных продуктов. Как и в случае с руководством DCT, описанным выше, хотя это руководство предназначено для снижения барьеров для внедрения этих инновационных дизайнов исследований, FDA отмечает, что существующая и лежащая в основе нормативная база, применимая к планированию и проведению клинических исследований, остается неизменной и применяется к исследованиям, описанным в руководство.
В проекте руководства излагаются обязанности спонсоров, клинических исследователей и местных поставщиков медицинских услуг, участвующих в интеграции РКИ в клиническую практику, а также поощряется использование процесса «Качество через дизайн» (QbD). FDA определяет QbD как «включение качества в дизайн клинических исследований путем выявления факторов, критически важных для качества (т. е. тех, которые могут оказать существенное влияние на права участников, безопасность и благополучие, а также надежность результатов). одновременно устраняя процедуры и процессы, которые не способствуют достижению этих основных целей». По мнению FDA, использование подхода к одобрению QbD обеспечит целостность данных и безопасность участников, одновременно упрощая процессы испытаний и позволяя разрабатывать исследования, подходящие для интеграции в клиническую практику.
Проект руководства содержит рекомендации по планированию этих исследований с учетом предполагаемой популяции пациентов, информированному согласию, использованию подходящих исследуемых препаратов, рандомизации и слепому методу, ведению сопутствующих заболеваний и сопутствующих препаратов, конечным точкам, нежелательным явлениям, конфиденциальности и безопасности данных, а также проверкам.
Межрегиональные клинические исследования в онкологии
Проект руководства FDA «Соображения по получению клинических данных на основе межрегиональных программ клинического развития онкологии» содержит рекомендации по проведению MCT в поддержку заявок на лекарства, предназначенные для лечения рака. В проекте руководства MCT определяется как «исследование, которое проводится более чем в одном регионе по единому протоколу». Хотя этот проект руководства предназначен только для онкологических исследований, его основополагающие концепции, направленные на обеспечение применимости данных испытаний к предполагаемой популяции пациентов в США, в целом применимы.
В проекте руководства отмечается, что «уменьшение доли» участников онкологических MCT из США в последние годы создает проблемы при оценке постоянства эффектов лечения среди участников из США. Участники мультирегиональных клинических исследований (MCT) за пределами США могут демонстрировать существенно отличающиеся демографические или клинические характеристики от участников в Соединенных Штатах, что потенциально может привести к получению данных, которые «могут быть неподходящими для поддержки и решения регулирующих органов FDA».
В целях обеспечения применимости данных клинических исследований к населению США в проекте руководства подчеркивается, что многорегиональная программа клинических разработок спонсора должна учитывать различные факторы, специфичные для пациента, включая риск заболевания, связанный с воздействием и генетическим фоном, характеристики заболевания, такие как подтип распространенность и молекулярные факторы онкогенеза, а также социокультурные факторы, такие как пищевые привычки и культурные убеждения, связанные с альтернативными методами лечения рака. Аналогичным образом, при разработке должны быть учтены соображения системы здравоохранения, такие как доступ к медицинским учреждениям, обследованиям и лечению, а также доступность и доступность этих ресурсов для пациентов.
Более того, адекватное региональное представительство должно отражать заболеваемость или распространенность конкретного типа рака в Соединенных Штатах. FDA советует использовать «подход стратегического распределения», который учитывает заболеваемость и распространенность рака в США и основных географических регионах, а не сосредотачивается на отдельных странах. FDA рекомендует спонсорам клинических исследований консультироваться с FDA на ранней стадии планирования применения одного или нескольких МСТ в онкологии.
Ключевые выводы
Каждый из новых руководящих документов, обсуждаемых в этой статье, соответствует постоянным усилиям FDA по повышению инноваций, участия и разнообразия клинических исследований. FDA продолжает подчеркивать важность набора участников, отражающих более широкую популяцию населения США, чтобы гарантировать возможность обобщения данных на реальные группы пациентов. Рекомендации в этих недавно выпущенных руководящих документах отражают предыдущую поддержку FDA инновационных дизайнов исследований как средства достижения большего разнообразия в клинических исследованиях.
Восприимчивость FDA к новым технологиям, децентрализации и передаче функций клинических исследований на аутсорсинг не указывает на то, что агентство намерено уменьшить потребность в надзоре за этими инновациями. Спонсорам необходимо будет продолжать соблюдать существующие нормативные требования FDA в этих новых и развивающихся условиях, при этом спонсоры, контрактные исследовательские организации и третьи стороны будут обеспечивать постоянное соблюдение требований FDA по надлежащей клинической практике.
FDA поощряет раннее участие на этапе разработки исследования. Заинтересованные стороны должны с самого начала предоставить подробное описание своего клинического проекта, указав такие аспекты, как доступ к соответствующим наборам данных, согласованность данных, ведение документации и вариативность исследований.
